Hızlı dolaşım menüsü :

  1. İçeriğe git
  2. Ana menüye git
  3. Arama aracına git
  4. Yardım menüsüne git
  5. Modüllere git
  6. Klavye kısayollarına git

Yardım menüsü :

  1. Sanofi dünya çapında |
     
  2. Bizim web siteleri |
     
  3. Grup Siteleri |
     
  4. Yardım |
  5. Bize ulaşın |
  6. Site haritası
  1. Yazı tipi boyutu

    Yazı tipi boyutunu küçültme Yazıtipi boyutunu arttır  
 
 

Sağlığınız

İçerik :

Kanser hücresi

Bölümlere direkt linklerin listesi :

 
Kanser, kadın ve erkek, ulus, etnik grup ve yaş ayrımı yapmaksızın herkesi etkileyebilen bir hastalıktır.

İlerleyerek bütün vücudu etkileyebilen bu hastalık, vücudumuzun organlarını oluşturan en küçük birim olan hücrelerin içinde başlar. Kanser hücresi, hücre ölümünden kaçınma, habis tümör denilen doku kütlesini oluşturacak kadar çoğalma ve farklı organları işgal etme becerisini geliştiren anormal bir hücredir. Hücre-içi süreçlerin bozulup bir anda tersine dönerek kanseri başlatmasının nedenini anlayabilmek için, öncelikle hücre içi fonksiyonları anlamak gereklidir.

Biz de, ilk önce hücrenin yapısını ele alarak işe başlayalım :

Her hücre bir çekirdek ve bir sitoplazmadan meydana gelir. Çekirdek hücreyi yöneten birimdir ve genom adı verilen genetik maddeyi içerir. Genom, hücre fonksiyonlarının gerçekleştirmesini sağlayan bilgileri kodlar. Bu bilgiler deşifre edilerek sitoplazmaya iletilir ve farklı proteinler tarafından, hücrenin çalışması ve işlevlerini yerine getirmesi için gereken biyolojik reaksiyonlar dizisi başlatılabilir.

Hücrenin komuta merkezi: çekirdek

Genom, bilgiyi içerir ve hücrenin fonksiyonlarını gerçekleştirmesini sağlayan bilgileri kodlar:

  • Her bir insan hücresi, işleyişiyle ilgili bütün talimatları kromatinin içinde taşır. Bu genetik mesaja genom adı verilir. Bu talimatlar deoksiribonükleik asit veya DNA denilen çok uzun moleküllerde, gen şeklinde bulunur veya kodlanırlar. Bu uzun DNA molekülleri, nükleotid denilen dört belirgin elementer birimin tekrarlarıdır.
  • Talimatlar genomdan çevrilip sitoplazmaya iletilerek, burada hücrenin çalışması ve fonksiyon göstermesi için gerekli olan bir dizi biyolojik reaksiyonu yöneten farklı proteinlere çevrilir.

Hücre ayrıca hücre dışı çevreden gelen bilgiyi de yönetmek zorundadır. Bu çevresel bilgi, biyokimyasal reaksiyon dizilerini başlatır.
Bir biyokimyasal reaksiyon dizisi, kimyasal sinyalin hücre yüzeyindeki reseptöre (alıcı) ulaşmasıyla başlar. Anahtarın kilide uymasına benzer şekilde, sinyal ona uyan reseptörle karşılaşır ve birleşir. Çekirdek hücreye gelen sinyali iletiye dönüştürür. İleti genoma ulaşınca, bazı genlerin ekspresyonunu kontrol ederek belli emirleri yerine getirmek için hücredeki ilgili birimlere gereken talimatları verir.
Hücrenin içinden geçen bilgi hangi yolla geçerse geçsin, sinyalizasyon yollarındaki proteinler tarafından yönlendirilir.

Hücrenin Yaşamı

Şimdi de bir hücrenin yaşam çevrimini inceleyelim:

Normal bir hücrenin yaşam çevriminde, hücre büyür ve gerektiğinde yeni hücreler oluşturacak şekilde bölünür. Bir dizi bölünüp çoğalma sürecinden sonra hücre ölür. Bu sürecin engellenmesi, hücrenin çoğalmasını etkiler.

Hücrenin yaşam çevriminde 5 evre vardır:

  • G0 evresinde (dinlenme evresi), hücre henüz bölünmeye başlamamıştır.
  • Üreme emrini alan hücre, G1 evresine geçer ve daha fazla protein üretip genişlemeye başlar.
  • S evresinde, DNA içeriği kopyalanır. Böylece, oluşan her iki yeni hücre aynı DNA içeriğine sahip olur.
  • G2 evresinde, hücre DNA kopyalarını kontrol eder ve bölünmeye hazırlanır.
  • Son olarak, mitoz denilen M evresinde, hücre içindeki malzemeyi böler ve iki yeni hücreye paylaştırır. Bu evrede sırasıyla şunlar meydana gelir:
    • Kromatin kromozom halinde yoğunlaşarak çekirdekte görünür hale gelir. İnsanda 23 çift kromozom vardır.
    • Kromozomlar mikro tüpçüklerin birleşmesinden oluşan mitotik iğ iplikçiklerine bağlanırlar.
    • Sonra kromozomlar mikro tüpçükler boyunca hareket eder ve iğin merkezinde hizalanırlar.
    • Ardından ayrılıp iğin kutuplarına göç ederler.
    • Sonunda, iki yeni yavru hücreye bölünürler.

Şimdi de, genomda bir bozukluk olduğunda neler olduğuna bakalım:

Daha önceki aşamalar bize, hücrenin komuta merkezi olan genomdaki herhangi bir sorunun hücrenin fonksiyonunda ve yaşam siklusunda çok önemli sonuçlara yol açacağını göstermektedir. DNA da değişime uğrayabilir ve hücre fonksiyonlarında değişimlere yol açan hasar ve değişimlere maruz kalabilir.

Yeni bir hücre anormal fonksiyonlara sahipse, ya ölür ve bağışıklık sistemi tarafından yok edilir ya da çevreye uyum sağlar.
Bir hücrenin ölmesine neden olabilecek farklı süreçler vardır. Bunlardan biri “apoptozis” veya “programlanmış hücre ölümü” olarak adlandırılır. Apoptozis sırasında, hücre organelleri (hücrede bulunan kendi içinde özelleşmiş yapılar) hücreye ölme talimatı verir; hücre de bileşenlerini parçalayan belirli enzimleri üretir. Sonra hücrenin içyapısı parçalanır. Sonunda, makrofaj veya fagosit gibi bağışıklık sistemi hücreleri, parçalanan hücrenin kalıntılarını yutar.
İşte kanser hücresi, hücrenin bu normal döngünün dışına çıkarak, ölümden kaçınma, çoğalma ve hatta başka organları işgal etme becerilerini kazanması halinde ortaya çıkar. Bu yüzden de, bir kanser hücresine nasıl saldırılacağını ve bir hastalık olarak kanserle nasıl savaşılacağını belirlemek için, normal bir hücrenin anormal bir hücreye dönüşmekle kalmayıp, nasıl bir kanser hücresine dönüşebildiğini anlamak gerekir.

Şimdiye kadar da vurgulandığı gibi, kanser pek çok genetik değişikliğin birikimiyle ortaya çıkan bir hastalıktır. Mutasyonlar, dış genotoksinler veya ultraviyole, radyasyon, kimyasal mutagenler ve virüsler gibi kanser oluşturan (kanserojen) ajanlara maruz kalma sonucunda meydana gelebilir. Hücre-içi fonksiyon bozuklukları da mutasyonlara neden olabilir.

Bu uzun zaman alabilir, çünkü yeterli mutasyonun birikmesi gerekir. Bu nedenle de pek çok kanser yaşlılarda daha sık görülür ve kanser-öncesi hücrelerin çoğu, bağışıklık sistemi tarafından tanınarak, hastalığa neden olmadan önce ölür. Sadece birkaç hücre kanserli hücre özelliğine sahip olur.

Kanser hücrelerinin özellikleri

Aşağıdaki genetik değişiklikler, kanser hücrelerinin oluşmasına neden olabilir: 

  • Mutasyonlar, yani nükleotidlerin değişikliği veya kaybı. 
  • Aynı genlerin fazladan kopyalarının eklenmesi veya genlerin eksilmesi.
  • Tüm bir kromozomun eklenmesi veya kaybı.
  • Bir kromozomun bir kısmının, başka bir kromozomun başka bir kısmına eklenmesiyle oluşan anormal kromozomlar.  


Genomdaki böyle bir değişiklik hücreye nitelik veya nicelik olarak yanlış talimatların verilmesine yol açarak, mutasyona uğramış proteinlerin fazla üretilmesine, hiç üretilmemesine veya kimerik olmasına neden olabilir. 

Bu süreç kanser hücresinin gelişiminin temelidir. 

Kanserde anormallikler, temel olarak 3 gen tipinde bulunur:  

  • Onkogen. Onkogenlerin aktivasyonu normal bir hücrenin kanserli hücreye dönüşüp çoğalması olasılığını artırır.
  • Onkogenler, hücreye çoğalmayı durdurmasını söyleyen tümör supresör genleriyle sürekli bir çekişme halindedir. Bu genler onkogenin hızlandırıcısına fren görevi görür. En iyi bilinen tümör supresör geni ‘genom gardiyanı’ veya ‘onkogenlerin polisi’ de denilen P53 genidir.   
  • Son olarak,  DNA tamir genleri mutasyonları tamir etme görevini üstlenerek, hücre her bölündüğünde yavru hücrelerde sürekli aynı mutasyonları üretmesini önler. 

Kanserle ilgili bir diğer önemli nokta, hücrelerin hem normal hücreler, hem de ekstrasellüler matriksten oluşan ve hücrelere yapısal destek sağlayan stroma adı verilen bir ortamda meydana gelmesidir.  

Kanserin yedi ana belirtisi

Bir hücre kanserli hale geldiğinde, ‘kanserin yedi ana belirtisi’ olarak tanımlanan hücresel özelliklerin gelişimine yol açan genetik bozuklukları biriktirmiştir.

Bunlardan ilki, büyüme sinyallerinde kendi kendine yeterliliktir:

Kanser hücreleri, normal hücrelerin aksine dışarıdan gelen olağan büyüme sinyalleri olmadan da yaşayabilirler. Bu nedenle de genellikle hücre büyümesini düzenleyen sinyallere uymazlar. 

Bir kanser hücresindeki genetik değişiklikler, belirli kanser büyüme faktörlerinin üretimini uyararak, sıklıkla ‘otokrin stimülasyon devreleri’ denilen bir pozitif geri bildirim sinyalizasyon lupu yaratır. Bu kanser büyüme faktörü, komşu kanser hücreleri veya komşu stroma hücrelerini de uyarabilir ve onlar için büyüme faktörü üreterek bir ‘parakrin stimülasyon lupuna’ neden olurlar.  

Aynı zamanda, bazı hücre bağlayıcı tirozin kinaz reseptörleri modifiye olur ve ya normal hücre büyüme faktörlerine duyarsız hale, ya da kanser hücresi büyüme faktörlerine duyarlı hale gelirler. Bu sinyal ileti yollarının temel aktörlerinden bazıları şunlardır: EGFR, HER2/Neu, SRC, K-Ras, c-KIT gibi onkogenler ile Ras-Raf-MAP Kinaz gibi bazı proteinler ve PI3Kinaz-AKT yolu. Ayrıca, Ras ve PI3Kinaz’dan uyarıcı sinyaller alan kritik bir büyüme kontrol düğümü olan mTOR veya memelilerin Rapamisin Hedefi de burada sayılabilir. 

Bu yollar kuşkusuz karmaşıktır. Hücre içi biyokimyasal birimlerin entegre devreler gibi görünmelerini sağlayan çapraz bağlantılar vardır.  

Kanser hücresinin normal büyüme potansiyelini artırabildiği ikinci mekanizma, büyüme karşıtı sinyallere karşı duyarsızlaşmadır

Bu mekanizma, olağan “büyümeyi-sınırlama” sistemlerini etkisiz kılar.

Tümü olmasa bile bunların çoğu, retinoblastoma proteini (Rb) denilen önemli bir proteinin ve onunla ilişkili proteinlerin kontrolü altındadır. Rb’nin, Rb geninin mutasyonu veya delesyonuyla inaktivasyonu veya sikline bağımlı kinazların veya CDK’nın aşırı aktivasyonu, hücreleri büyüme karşıtı sinyallere karşı duyarsız kılabilir. 

Ayrıca, tümör hücresi farklılaşmadan kaçınmak için farklı stratejiler kullanır; özellikle c-myc onkogeninin aşırı ekspresyonu hücre çoğalmasını kolaylaştırır. 
 
Çeşitli büyüme karşıtı ve farklılaşmayı-uyarıcı sinyallerde etkili olan bileşenler ve iç bağlantıların hala aydınlatılması gerekmektedir. 

Kanser hücresinin üçüncü özelliği, ölüm ya da ‘apoptozis’den kaçınma yeteneğidir.

Apoptozis, programlı hücre ölümü demektir. Hücre içi kaspaz enzimlerinin apoptoziste kilit rolü vardır. Kaspaz aktivasyonu şunlarla uyarılır:

  • Hücre-dışı ‘ölüm reseptörü yolu’: Fas-proteinleri, Tümör Nekroz Faktörü, TNF aileleri gibi ‘ölüm reseptörü aileleri’nin aktivasyonu, hücre çekirdeğine ölüm sinyalleri gönderir
  • Ölümün hücre-içi yolla uyarılması: Mitokondrilerin oluşturduğu hücre içi alt birimler tarafından uyarılır. 

Radyasyon, kemoterapi veya virüsler gibi hücre dışı stresler veya bcl-2, c-myc, p53 veya c-fos gibi genlerdeki değişiklikler, mitokondrileri aktive ederek, sitoplazmaya sitokrom c denilen küçük bir proteinin salınmasına neden olur.  Bu protein, ‘apoptozom’ adı verilen multiprotein kaspazı-aktive edici kompleksin birleşmesini sağlar  ve sonra kaspaz yolunu aktive eder.     

Kanser hücreleri sadece düzgün bir şekilde büyüyüp ölmemekle kalmaz, aynı zamanda  sınırlı bir kopyalanma (replikasyon) potansiyeline sahip olmadıklarından, kontrolsüz olarak çoğalır ve ölümsüzleşirler.  

Her kromozomun sonunda, telomer adı verilen belirli nükleotid dizileri bulunur. Her DNA replikasyonu telomerleri aşındırarak hücrede bir krize ve sonunda hücre ölümüne yol açar.  
Ancak, kanser hücrelerinde telomeraz adlı enzim aşırı miktarda üretilir. Bu enzim, telomerin uzunluğunu koruyarak, kanser hücresinin sonsuz büyüme ve bölünme sikluslarından geçmesine olanak sağlar.  

Bir tümör 2–3 mm çapına ulaşınca, gereken besin maddelerini alarak büyüyebilmek için damarlara gereksinim duyar. Kanser hücreleri kan damarlarını kendilerine çekerek, yeni kan damarlarının oluşumunu uyarırlar. Buna anjiogenez denir.

Tümör hücrelerinden, ‘ligand’ adı verilen maddeler salınır. Ligandlar, kan damarlarının yüzeyinde ince bir tabaka oluşturan endotel hücrelerini hedef alırlar. Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü veya VEGF-A, anjiogenezin en güçlü uyarıcısıdır. Diğer ligandlara örnek olarak, Fibroblast Büyüme Faktörü (FGF), Trombosit Türevli Büyüme Faktörü (Platelet Derived Growth Factor: PDGF), anjiopoetin-1 ve 2’yi gösterebiliriz.

Bu ligandların VEGFR-1, VEGFR-2 ve PDGFR gibi endotel hücre zarı reseptörlerine bağlanması, endotel hücrelerinin çoğalmasını uyarır; bu da damar endoteli hücrelerinin hayatta kalmasını, göçünü, invazyonunu ve çoğalmasını kolaylaştırır.   

Matriks metalloproteinazlar (MMP), tümör hücrelerinin kendisi veya hücre-dışı matriks tarafından eksprese edilebilirler. Bunlar, VEGF gibi biyolojik olarak aktif anjiogenez büyüme faktörlerini serbestleyerek tamamlayıcı bir rol oynarlar.  

Tümörün damar yapısı anormaldir, karışıktır, kıvrımlı, sızdıran, genişlemiş hatta düzensiz damarları vardır. Bu nedenle endotel hücresinin, mikrotüpçüklerden oluşan hücre iskeletinin önemi dikkate alınmalıdır.

Bir başka mekanizma da, bağışıklık sisteminden kaçıştır. Yabancı bir hücreye benzeyen kanser hücresi, ortaya çıkan kanser hücrelerini sürekli olarak gözleyen bağışıklık sisteminden kaçmak zorundadır.  

Bağışıklık sisteminde bu amaçla özelleşmiş birkaç hücre sınıfı görev yapmaktadır:

  • B lenfositler, antikor adı verilen immünoglobülinleri salgılarlar.. Bu silahlar, ilgili zar proteinine spesifik olarak bağlanır ve kanser hücresinin ölümüne yol açan bir dizi biyolojik reaksiyonu başlatır. 
  • T lenfositler, antikor cevabında B lenfositlere yardım ederler. T lenfositler,  ‘yabancı’ olarak tanımlanan hücreleri tanıyıp yok ederler; bağışıklık cevabının düzeyini kontrol ederler ve ‘yabancı’ olarak tanınan hücreleri ‘hazmedebilen’ fagositleri aktive ederler.
  • Doğal Katil hücreler (Natural Kill), kanser hücreleri gibi değişime uğramış hücreleri de öldürürler.

Kanser hücresi, bağışıklık sistemi tarafından tanınmaktan kaçmak için pek çok uyarlayıcı strateji geliştirilebilir: 

  • Bunlardan biri zayıf antijenik hale gelmektir.  Kanser hücreleri antijenlerin ekspresyonunu azaltabilir veya sitotoksik T hücre cevabı oluşturamayan antijenler eksprese edebilirler.
  • İkinci strateji, tümörün vücudun kendi antijeni olarak davranmasıdır. Tümör antijenleri, antijen sunan hücreler tarafından tutulup sunulur ama artık T lenfositleri tarafından ‘yabancı’ olarak tanınmazlar.
  • Son olarak, tümör bağışıklık yanıtını baskılayabilir. Hücreler bağışıklık düzenleyici proteinleri aşırı eksprese ederler veya bağışıklık cevabını inhibe edebilen çözünür faktörleri serbestlerler.   

Ancak hayatta kalmak, büyümek, çoğalmak yeterli değildir. Kanser hücreleri, vücudun diğer bölgelerine hareket etmelerini uyaran maddeleri üretebilirler ve metastaz yapabilirler.

Kanser hücreleri normal hücreler kadar birbirlerine yapışmazlar; E-Cadherin gibi hücrelerin birbirine yapışmasını sağlayan molekülleri kaybederler. Ekstrasellüler Matriksle etkileşerek hücre yüzeyindeki integrinleri değiştirirler.  Yeni seçilen integrinler büyüme faktörü reseptörleriyle birlikte çalışarak hücrelerin göçünü sağlar.  

Bunlar, tutunma ve hücre iskeletinin dinamiklerini kontrol eden sinyaller üzerine etki ederek, hücrenin hareketini kolaylaştırırlar. Matriks metalloproteinazları gibi enzimler de ekstrasellüler matriksi kısmen degrade ederek, göç sürecine katkıda bulunurlar. 

Diğerlerinden kopan tümör hücreleri, damarlarla temas sonrası damar endotelinin bazal membranını bozar ve damarın içine girer. Sonraki aşama bir odak bulmak ve hedef organdan uzak bir yerde kolonize olmak için proteinler salgılayarak damarın dışına çıkmaktır.   

Kanser hücreleri hedef organa ulaştığında, sıklıkla lokal çevreyle etkileşime girerler.  Genetik değişiklikler, kanser hücresinin ‘metastazı ilerletici genleri’ edinmesine yardımcı olur. Bu genler, kanser hücrelerinin ilk odaktan uzakta karşılaşabilecekleri mikro çevreye nasıl cevap verip etkileşeceklerini kontrol ederler.

Sonuç

Hücre fonksiyonlarının anlaşılması, araştırmacılara ve klinisyenlere araştırmalar ve tedavi stratejilerini geliştirme konusunda yardımcı olmaktadır.

Kanserin moleküler temelleri çok karmaşıktır. Bütün kanserlerde, altta yatan patolojik mekanizmalar benzer olsa da kanserler tamamen farklı şekilde ilerler ve hastalığın gelişimi ve tedavisi tutulan organa göre büyük farklılıklar gösterir.

Ancak, kanserin temel mekanizmalarının bilinmesi, farklı tedavi yaklaşımlarının belirlenmesinde kullanılabilir:

  • Büyüme sinyallerinde kendi kendine yeterlilik ve büyüme karşıtı sinyallere duyarsızlık için: hücre siklusu inhibitörleri ve sinyal ileti düzenleyicileri;
  • Apoptozis mekanizmasından kaçmak için: apoptozis düzenleyicileri; 
  • Kontrolsüz çoğalmaya yönelik olarak, antitelomeraz ve telomerle etkileşen ajanlar; 
  • Bağışıklık sisteminden kaçış için: bağışıklık tedavisi (immünoterapi);
  • Uzun süreli anjiogenezden kaçınmak için: antianjiyojenik ve antivasküler ajanlar; 
  • Dokulara yayılma ve metastazlarla mücadele için anti-invaziv ajanlar. 
    Kanser tedavisinde bu yedi farklı mekanizmayı hedef alan aday ilaçlarla ilgili araştırmalar devam etmektedir.

Sanofi-aventis çalışanları olarak, kendimizi kanserin bütün cepheleriyle savaşa adadık. Yenilikçi araştırma stratejimiz, farklı tedavi çözümleri içeren ürün portföyümüz, hasta bilinçlendirme ve destek programlarımızla, kanserli hastaların ve ailelerinin yaşamında bir fark yaratabilmek için çalışmalarımızı sürdürüyoruz.

Güncelleme tarihi: 02 Nisan 2009

Modüllere :

Kaynaklar

Onkoloji

Faydalı bağlantılar:

Yayınlar: